20.03.2025

La chirurgie de cyto-réduction a-t-elle encore un rôle à jouer dans le traitement du mésothéliome pleural ?

Le mésothéliome pleural est un cancer de la plèvre, survenant généralement plusieurs décennies après une exposition aux fibres d’amiante. Il n’existe pas de traitement curatif connu pour cette tumeur. La chimiothérapie, la radiothérapie et plus récemment l’immunothérapie par voie systémique ont été utilisées avec succès pour traiter le mésothéliome pleural, avec des survies médianes de l’ordre de 12 à 18 mois.

Plus de la moitié des patients ne peuvent pas recevoir de traitement actif du fait d’un performance status trop faible ou de comorbidités importantes. Un quart des patients doit arrêter le traitement d’immunothérapie du fait d’effets secondaires majeurs, parfois mortels. Depuis près d’un siècle, la chirurgie d’exérèse a fait partie intégrante du traitement de cette tumeur, mais depuis une vingtaine d’année le rôle de la chirurgie est controversé.

En 2011, nous avions publié dans Lancet Oncology avec mes collègues britanniques l’étude randomisée MARS (pour mesothelioma and radical surgery) qui comparait un traitement par chimiothérapie seule à un traitement trimodal incluant chimiothérapie préopératoire, pneumonectomie extra pleurale et radiothérapie adjuvante sur l’hémithorax opéré.( La pneumonectomie extra pleurale consistant à retirer chirurgicalement tout le poumon avec son enveloppe pleurale, le péricarde adhérent et l’hémi-diaphragme adhérent).

Cette étude de faisabilité suggérait que le traitement trimodal n’était pas supérieur en termes de survie à long terme et que la chirurgie était dangereuse, avec une mortalité chirurgicale supérieure à 10%. Cette étude a provoqué une prise de conscience dans la communauté oncologique et thoracique et la plupart des chirurgiens spécialisés dans le domaine se sont tournés vers une intervention chirurgicale moins invasive et préservant le poumon : la pleurectomie/décortication, consistant à ne retirer que la tumeur pleurale et éventuellement le péricarde et le diaphragme adhérent (pleurectomie / décortication élargie). Le but de la chirurgie étant de réaliser une exérèse macroscopique complète de la tumeur.

L’étude randomisée de phase III nommée MARS2 a enrôlé 335 patients et a été publiée l’an dernier dans Lancet Respiratory Medicine. MARS2 a comparé la chimiothérapie seule a la chimiothérapie préopératoire (2 cycles) suivie de pleurectomie / décortication élargie et éventuellement 4 cycles de chimiothérapie adjuvante. Cette étude a fait grand bruit, car à nouveau, la chirurgie n’a non seulement pas augmenté la survie médiane (19,3 versus 24,8 mois), mais augmentait considérablement le risque de décès précoce et diminuait la qualité de vie. Il faut dire que la mortalité chirurgicale a 90 jours était de 8,9%, un chiffre très élevé et jamais rapporté par les centres spécialisés pour cette intervention chirurgicale dans les vingt dernières années.

Les investigateurs ont indiqué avoir pêché par manque de sélection des patients, le staging tumoral étant incomplet chez de nombreux patients et l’opérabilité très discutable pour une intervention lourde. Seuls 39% des patients ont reçu la chimiothérapie adjuvante prévue après chirurgie. Près de 40% des patients traités par chimiothérapie seule ont reçu des traitements par immunothérapie ou chimiothérapie de seconde ligne ultérieurement pour contrôler leur cancer en progression, mais 20% seulement dans le groupe chirurgical. En outre, plusieurs autres problèmes de méthodologie statistique importants grevaient l’étude. Néanmoins, l’investigateur principal de l’étude, le Prof. Eric Lim, a déclaré que la chirurgie de cytoréduction n’apportait aucun bénéfice dans le traitement du mésothéliome pleural.

Quelques mois plus tard, le groupe thoracique de l’EORTC a publié dans l’European Respiratory Journal l’étude randomisée de phase II EORTC-L1205 ayant randomisé 69 patients pour pleurectomie / décortication avec chimiothérapie systémique préopératoire ou adjuvante (3 cycles). Les patients étaient la bien sélectionnés et a traitement et population égale, la mortalité chirurgicale était de 1,7% à 90 jours. La majorité des patients (81%) avaient reçu la chimiothérapie prévue en temps et en heure. La survie médiane était meilleure : 27 mois et 33,8 mois selon que la chirurgie était pratiquée avant ou près chimiothérapie. Dans les deux études, les taux de complications postopératoires était élevé et la durée médiane d’hospitalisation de 14 jours.

Au cours des 5 dernières années, plusieurs groupes européens ou nord-américains ayant une expertise démontrée dans le traitement du mésothéliome pleural ont rapporté des chiffres de mortalité chirurgicale bien inférieurs à ceux de MARS2 et des survies à long terme meilleures sur des cohortes de plus de 100 patients. Ce mois-ci, nous avons publié dans Annals of Surgery notre expérience de 152 patients traités par traitement trimodal à Londres entre 2004 et 2019. Les patients avaient tous eu une pleurectomie / décortication, 96% avaient reçu une chimiothérapie préopératoire ou adjuvante et tous à l’exception de deux avaient reçu une radiothérapie prophylactique sur leur paroi thoracique un mois après l’intervention. Nous n’avons eu aucune mortalité chirurgicale à 90 jours et la survie médiane de nos patients était de 31,7 mois. Les patients porteurs d’un mésothéliome épithélioide (70%) avaient une médiane de survie de 35 mois, tandis que ceux porteurs d’un mésothéliome biphasique ou sarcomatoїde avaient une survie médiane de 18,3 mois. Fait important : nous avons préservé le diaphragme chez 87,5% de nos patients, alors que le diaphragme était réséqué et remplacé par une prothèse synthétique chez plus de 80% des patients dans MARS2 et EORTC-L1205.

Plusieurs autres études mono ou multicentriques, ou de registre, ont montré des survies extrêmement prolongées (plus de 10 ans) après traitement multimodal du mésothéliome pleural.

Au vu de toutes ces études, nous pensons que la sélection des patients, en particulier en utilisant en routine des biomarqueurs moléculaires et génomiques, l’imagerie avancée par TEP et scanner ou IRM thoracique, est fondamentale pour éviter des chirurgies lourdes et futiles. Les interventions chirurgicales devraient être réalisées uniquement par des chirurgiens thoraciques expérimentés dans des centres experts ayant un volume significatif et disposant d’unités de soins intensifs performantes, car les complications chirurgicales sont fréquentes et parfois graves. Les traitements systémiques par immunothérapie permettent d’obtenir des survies équivalentes au traitement multimodal chez les patients porteurs de mésothéliomes non-épithéliaux, et il semble donc logique de ne pas recommander de chirurgie de cytoréduction chez ces patients. Les patients porteurs de mésothéliomes épithélioïdes dont la tumeur semble extirpable en totalité devraient être adressés à un centre expert pour discussion en tumor board et évaluation.

Il est probable qu’une étude MARS3 (sélectionnant uniquement les mésothéliomes épithélioides pour pleurectomie /décortication avec préservation du diaphragme) voie le jour dans les années à venir et qu’elle permettra de répondre une fois pour toute à la question du rôle de la chirurgie de cytoréduction dans le mésothéliome pleural.